La diagnosi di linfoma è notoriamente complessa infatti sono attualmente stati riconosciuti oltre 40 tipi e sottotipi diversi di linfoma. Alcuni di questi linfomi sono frequenti altri sono molto rari. Proprio a causa di questa grande varieta’ e’ importante che il patologo che fara’ la diagnosi finale sia esperto nel campo dell’emopatologia.
Per fare la diagnosi di linfoma e’ quasi sempre necessario asportare un linfonodo o fare la biopsia di un organo o tessuto che e’ coinvolto dalla malattia. Solo questo consentira’ di effettuare quelle preparazioni istologiche (istos, dal greco tessuto), immuo-istochimiche e quelle indagini molecolari che stanno diventando sempre più importanti per definire e quindi curare meglio i linfomi.

La Stadiazione e i Fattori Prognostici
Il paziente con una diagnosi di Linfoma, deve essere sottoposto ad una serie di accertamenti che consistono in:
Visita Accurata e raccolta di notizie cliniche come la presenza di sintomi quali la febbre, il dimagrimento, la perdita di peso, la stanchezza, la sudorazione, il prurito. La comparsa di tumefazioni o rigonfiamenti, la presenza di lesioni sulla cute. Qualunque altro segno o sintomo che lei ha avvertito come strano o inusuale. La diagnosi di patologie o interventi importanti, le medicine che sta assumendo per altre patologie.
Esami Radiologici: come la Tomografia assiale computerizzata (TAC) con il mezzo di contrasto , la Scintigrafia globale corporea (PET) con FDG, l’ Ecografia, la Risonanza magnetico Nucleare (RMN)
Analisi del sangue: come l’Emocromo, lo studio del quadro epatico e renale, elettroliti, protidogramma, uricemia, LDH, B2microglobulina, elettroliti, screening per infezione pregressa dai virus:HIV, HCV, HBV
Ulteriori esami diagnostici come: la Biopsia Ossea (BOM), l’Agoaspirato del midollo osseo, la Rachicentesi (studio del liquor presente nella colonna vertebrale)
Queste indagini sono importanti e vengono definite dal medico che l’ha in cura in relazione al tipo di linfoma da cui lei e’ affetto e dalle sue condizioni generali.
Dopo aver effettuato tutte le indagine necessarie nel suo caso, il medico e’ in grado di definire:
lo stadio della sua malattia che nei linfomi segue lo schema di Ann Harbor e prevede gli stadi: I, II, III e IV
Fattori e Score prognostici: oltre alla diagnosi istologica che definisce il tipo di Linfoma, esistono una serie di altri elementi come lo stadio, la presenza di sintomi sistemici o il valore di un parametro ematico o di un indagine di immunoistochimica, che possono avere un valore predittivo relativamente alla risposta alla terapia e alla aspettativa di vita. Questi fattori quando sono considerati individualmente sono chiamati “Fattori prognostici”, quando invece diversi fattori vengono combinati insieme abbiamo uno “score prognostico”. Facciamo un esempio: il primo epiu’ conosciuto score prognostico è l’International Prognostic Index o IPI. L’IPI che ancora oggi e’ un valido strumento di orientamento per i linfomi a grandi cellule B e’ composto a punti : piu’ e’ alto il punteggio e peggiore e’ la previsione di risposta e sopravvivenza. Nel caso dell’IPI i fattori che fanno rispettivamente un punto ciascuno sono: LDH sopra il valore massimo; lo stadio III-IV; il coinvolgimento di 2 o piu’ siti extra-linfonodali, Il Performance Status secondo l’ECOG con valore ≥2; l’età sopra i 60 anni.
Bisogna sottolineare che la ricerca di fattori e score prognostici e’ un processo dinamico e il loro valore e’ solo orientativo in quanto ricavato dallo studio di molte serie di pazienti . Quindi lo score aiuta il medico a prevedere con approssimazione la prognosi del paziente , ma a oggi e’ impossibile prevedere la prognosi del singolo paziente basandosi solo su score o fattori prognostici. Nelle sezioni dedicate ai singoli linfomi troverete gli score validati che sono stati elaborati per i diversi tipi di linfoma.
TERAPIE PER I LINFOMI
Una vera rivoluzione e’ in atto da qualche anno: i linfomi costituiscono la patologia per cui sono stati sintetizzati e immessi sul mercato il maggior numero di farmaci biologici e molti altri ancora sono in fase di avanzata sperimentazione e presto saranno disponibili. Questo non significa che le “vecchie terapie” siano da archiviare, infatti l’uso ottimale di quello che abbiamo a disposizione, spesso consiste nella combinazione o nell’uso sequenziale di terapie tradizionali e nuovi farmaci. Questo sta consentendo di ottenere dei risultati insperati in molti tipi di linfoma e per moltissimi pazienti.
La radioterapia, la chemioterapia, l’immunochemioterapia, il trapianto di cellule staminali, gli anticorpi monoclonali, i farmaci immunomodulanti, i farmaci biologici che agiscono su specifiche vie metaboliche cellulari inibendo la crescita della cellula neoplastica, anticorpi monoclonali radioconiugati o coniugati con tossine in grado di “uccidere” specificamente le cellule del linfoma, sono tutte terapie disponibili per i pazient, efficaci e indicate in specifiche condizioni. Poiche’ il panorama terapeutico e’ articolato e complesso specifiche informazioni sul percorso di cura dei singoli linfomi saranno descritte nelle apposite sezioni.

Cosa sono i Linfomi, come si studiano e come si fa la diagnosi ( Una introduzione generale ai linfomi per il Paziente e per chi si prende cura di loro)
I linfomi sono tumori del sistema linfatico che più spesso interessano i linfonodi, la milza e il midollo osseo. Il sistema linfatico e’ un complesso sistema composto da linfociti circolanti nel sangue, nella linfa e in diverse strutture del sistema linfatico come: i linfonodi (circa 600 nell’essere umano), la milza, il midollo osseo, le placche di Peyer ( nell’intestino), le tonsille, le adenoidi, il timo. Poiché’ i linfociti, che sono le cellule del sistema linfatico da cui prendono origine i linfomi, circolano nel nostro organismo attraverso il sangue e le vie linfatiche in tutti gli organi e i tessuti anche i linfomi possono prendere origine o diffondersi in tutti gli organi e apparati del nostro corpo.
I Linfomi si classificano in base alla cellula da cui hanno preso origine:
I linfociti in base alle loro caratteristiche immunologiche (marcatori presenti sulla membrana) e funzionali, vengono suddivisi in tre grandi gruppi: linfociti T, linfociti B e le cellule NK.
I linfomi possono a loro volta possono essere a derivazione dai linfociti B, dai linfociti T o dalle cellule NK. Come avrai iniziato a capire ci troviamo di fronte a delle malattie complesse il cui studio e classificazione continua ad affascinare generazioni di ricercatori.
Attualmente la classificazione di riferimento per la diagnosi dei linfomi è quella elaborata da un gruppo internazionale di emopatologi (gli anatomo patologi che studiano le malattie del sangue e degli organi ematopoietici) Questa classificazione è stata pubblicata nel 2008 a cura dell’organizzazione mondiale della sanità (WHO 2008) . Nel 2015 si prevede già una nuova versione con il riconoscimento di nuovi sottotipi di linfoma. Le classifficazioni sono molto importanti non solo per gli studiosi ma anche perché la conoscenza consente di curare sempre meglio i singoli pazienti.

Il linfoma è un tumore del sistema linfatico che si presenta più frequentemente con aumento di volume dei linfonodi del collo, delle ascelle, dell’inguine o con interessamento di altri organi linfatici. Non sempre i linfonodi sono palpabili poiché non sono superficiali ma interni.
Il linfoma può essere accompagnato da sintomi ma ci sono linfomi completamente asintomatici.

Esiste una grande varietà di linfomi suddivisi in due gruppi:
• Il linfoma di Hodgkin (LH) scoperto da Thomas Hodgkin nel 1832;
• I linfomi non Hodgkin (LNH) che comprendono vari sottogruppi.
I linfomi Hodgkin e non Hodgkin si differenziano per istologia, comportamento clinico e diversi tipi di trattamento.

Nell’ambito dell’ Hodgkin si distinguono in base alla istologia i seguenti istotipi:
• Linfoma di Hodgkin varietà che comprende: Sclerosi Nodulare (SN), Cellularità Mista (CM), Deplezione Linfocitaria (DP).
• Linfoma di Hodgkin a Predominanza Linfocitaria (PL).

Le probabilità di guarigione sono elevate se curato in modo adeguato nelle forma di Linfoma di Hodgkin varietà classica mentre nella forma a Predominanza Linfocitaria l’andamento è diverso. Infatti questo istotipo ha un comportamento simile ad un linfoma non Hodgkin indolente per cui potrebbe recidivare anche a distanza di tempo.

I linfomi non Hodgkin costituiscono la maggioranza dei linfomi (85%). Comprendono circa 30 sottogruppi suddivisi in due grandi categorie: Aggressivi a rapida crescita ed Indolenti a crescita lenta.

Le forme aggressive sono il 60% e comprendono:
• Il linfoma a grandi cellule diffuso
• Il linfoma mantellare
• Il linfoma di Burkitt
• Altri linfomi

I linfomi indolenti sono:
• Il linfoma follicolare
• Il linfoma marginale
• In linfoma linfocitico e linfoplasmocitico
• Altri linfomi

I due tipi di linfoma si differenziano per diversi aspetti. Hanno sia un’ istologia diversa che un comportamento differente.
Essi vengono curati con differenti protocolli di chemioterapia ed hanno una diversa prognosi Il linfoma di Hodgkin ha più probabilità di guarire rispetto il non Hodgkin.

Non c’è una regola. A volte la diagnosi è occasionale cioè facendo esami di laboratorio o radiografie-ecografie per altri motivi. Altre volte compaiono i linfonodi nel collo, ascelle, inguine o masse visibili nella cute o nel corpo. Oppure possono comparire sintomi che sono indicativi di qualcosa che non va bene, come dimagrimento, febbre, affaticamento, difficoltà a respirare, tosse, dolore, prurito e sudorazione.
In ogni caso è consigliabile parlare con il proprio medico per approfondire e non trascurare gravi situazioni.

Si è una evenienza molto frequente. A volte il paziente non manifesta linfonodi palpabili ma presenta segni che sono la spia di diverse anomale situazioni.
Per esempio si può avere tosse persistente o difficoltà a respirare per cui una radiografia del torace o un TAC possono evidenziare la presenza di linfonodi, grosse masse e a volte anche versamento pleurico/pericardico. Ugualmente nell’addome si può avere sensazione di ingombro, dolore e gonfiore. Oppure avere disturbi neurologici come cefalea, non vedere bene, disturbi dell’equilibrio ecc.
Sono tutte queste situazioni che nascondono una condizione di anormalità che richiedono un rapido approfondimento. Quindi è il proprio medico specialista dopo una attenta valutazione dei sintomi e delle principali indagini ed esami che consiglia una biopsia che dovrà essere eseguita dal chirurgo. Se l’alterazione e toracica il Chirurgo Toracico, se è neurologica in Neurochirurgo ecc ecc.
Naturalmente tutto deve essere eseguito in collaborazione con l’ematologo poichè il pezzo prelevato venga inviato all’anatomopatologo per esaminarlo e definire una accurata analisi istologica utile per avere la diagnosi cioè il nome preciso della malattia.

La biopsia è un esame medico che consiste nell’asportazione chirurgica parziale o totale di un linfonodo o frammento di un tessuto che verrà analizzato al microscopio.
In genere la biopsia viene eseguita dal chirurgo la maggior parte delle volte in anestesia locale ed in regime di day hospital senza pernottamento in ospedale quando si deve asportare un linfonodo superficiale, cioè palpabile.
Se invece sono compromessi i linfonodi profondi (torace-addome ecc) può essere necessario un intervento chirurgico in anestesia generale, con un periodo di permanenza in ospedale di alcuni giorni.
Infatti il campione di tessuto prelevato viene inviato in laboratorio dell’anatomopatologo dove verrà per prima processato, poi esaminato e quindi verrà formulata la diagnosi.
In genere la biopsia viene eseguita dal chirurgo la maggior parte delle volte in anestesia locale ed in regime di day hospital senza pernottamento in ospedale.
Quindi la biopsia è un esame medico indispensabile per la diagnosi e per stabilire in maniera precisa il tipo di linfoma.

Queste due procedure consentono allo specialista di valutare se è presente infiltrazione di cellule linfomatose nel midollo. Sono 2 differenti prelievi che vengono eseguiti in corrispondenza della parte posteriore del bacino in anestesia locale in brevissimo tempo (massimo 15 minuti). Non è necessario il ricovero e nemmeno il digiuno.
L’aspirato midollare consiste nel prelevare del sangue 5-10 cc mediante un ago che penetra nell’osso ed una siringa per aspirare il sangue da inviare al laboratorio per le specifiche analisi.
La biopsia osteomidollare (BOM) invece è simile ma si differenzia perché viene usato un ago più grosso utile per estrarre un piccolo frammento di osso di forma cilindrica (frustolo) che verrà inviato all’anatomopatologo per essere analizzato.
Durante l’esecuzione delle due procedure si può avvertire un leggero dolore.

I sintomi possono essere specifici del linfoma, o generali o sintomi a seconda quale parte del corpo è colpita dal linfoma.
I sintomi correlati al linfoma definiti sistemici sono:
• febbre non spiegabile con altre cause
• significativo calo di peso
• sudorazione notturna abbondante
• prurito
Sintomi generali possono essere stanchezza, difficoltà a deglutire, mal di testa, pesantezza di stomaco, dolori addominali ecc.
Altri sintomi a seconda della parte del corpo colpita dal linfoma sono: dolore toracico, tosse e difficoltà a respirare se ci sono compressioni interne da parte di voluminose masse nel torace.
Gonfiore e dolore addominale sia per voluminose masse, numerosi linfonodi o per un aumento notevole del volume della milza. Stanchezza e pallore se viene riscontrata una grave anemia.
Comunque il paziente quando avverte una condizione diversa dal normale non deve sottovalutare niente per cui è consigliabile discutere con il proprio medico. Anche perché tutti i sintomi non sono esclusivi del linfoma quindi è importante eseguire indagini di approfondimento necessarie a rilevare eventuali altre malattie.

Significa definire lo stadio della malattia. Cioè stabilire attraverso le indagini strumentali come TAC, PET, biopsia osteomidollare ed altre indagini (EGDS, Rettocolon ecc ) quanto è diffuso il linfoma nell’organismo. La malattia è suddivisa in 4 stadi.

Lo stadio è utile per decidere il trattamento. Infatti il programma di trattamento è diverso se un paziente ha uno stadio diffuso rispetto uno stadio localizzato. Sapere lo stadio è anche importante per capire se la terapia ha funzionato. Infatti alla fine del programma di trattamento vengono ripetute le indagini (TAC, PET ecc) per valutare se le localizzazioni segnalate prima di aver iniziato la cura sono scomparse, ridotte, uguali o aumentate.
Così si effettua la rivalutazione della malattia per definire il tipo di risposta ottenuta.

I linfomi indolenti possono presentarsi senza alcun sintomo infatti la maggior parte delle volte vengono scoperti in occasione di altre indagini o esami di laboratorio. Essi crescono lentamente e nella maggior parte dei casi non necessitano di terapia. Il paziente può convivere con la malattia svolgendo una vita regolare. Anche quando viene fatta la chemioterapia il linfoma non guarisce quasi mai. Sono quindi difficilmente eradicabili ed il decorso è cronico. Sono linfomi indolenti il Follicolare, il Marginale, il Linfocitico ecc

I linfomi aggressivi invece sono spesso accompagnati da sintomi come la febbre elevata, sudorazione notturna e significativo perdita di peso. Questi linfomi richiedono sempre una chemioterapia e a volte anche la radioterapia. Devono essere trattati velocemente e la cura in molti casi porta alla guarigione totale.
Hanno una crescita rapida ed un decorso aggressivo senza terapia. Sono aggressivi il Linfoma diffuso a grandi cellule, il Linfoma di Burkitt, il Linfoma mantellare ecc.

La scelta del trattamento dipende dal tipo di linfoma, dallo stadio della malattia, dai fattori prognostici e da fattori personali del paziente come età o dallo stato di salute generale. Esempio un paziente giovane farà un trattamento diverso dall’anziano ed un cardiopatico farà una terapia diversa da un paziente con un cuore sano ecc..

La chemioterapia è un trattamento farmacologico con l’impiego di uno o più farmaci combinati insieme che viene somministrato con iniezioni o flebo per via endovenosa. I farmaci somministrati raggiungono tutto il corpo tramite il sangue anche le parti più distanti per cui possono agire dappertutto.
I chemioterapici non sono selettivi e quindi colpiscono sia le cellule tumorali ma anche quelle sane causando effetti collaterali talvolta gravi. Lo scopo dei chemioterapici è di colpire le cellule tumorali impedendone la crescita e moltiplicazione. Essi sono diversi a seconda del tipo di linfoma.

Si è verissimo. Oggi grazie alla combinazione degli anticorpi monoclonali con la chemioterapia (Immuno-chemioterapia) i risultati sono decisamente migliorati in tutti i linfomi. Gli anticorpi agiscono in maniera specifica. Essi colpiscono solo le cellule malate senza pregiudicare le cellule sane. Il più conosciuto anticorpo è il Rituximab che si lega ad una proteina chiamata CD20 presente sui linfociti B.

Dipende dal programma che viene stabilito e che è diverso per ogni linfoma. Generalmente dura mesi.
Un ciclo di chemioterapia prevede applicazioni da uno a cinque giorni ed i vari cicli si ripetono a intervalli di 3-4 settimane. I farmaci vengono somministrati endovena nei giorni previsti a seconda del protocollo utilizzato. I protocolli sono tantissimi e sono diversi l’uno dall’altro.

Gli effetti indesiderati dipendono dal tipo di protocollo chemioterapico e anche dal dosaggio degli antiblastici.
I più frequenti effetti sono la nausea, il vomito, diarrea, la caduta dei capelli e le alterazioni dell’emocromo. Infatti per effetto della chemioterapia possono abbassarsi: i globuli bianchi aumentando il rischio di infezioni, le piastrine con possibilità di avere emorragie ed i globuli rossi con spossatezza, pallore e mancanza di forze.

La caduta dei capelli (alopecia) dipende la tipo di chemioterapia. Il tipo di chemioterapia scelta è diverso per ogni tipo di linfoma.
Generalmente i capelli cadono e questo si verifica nelle prime settimane. Non esistono rimedi che impediscono questa complicanza.
Si possono utilizzare cuffie termiche da indossare prima e durante la somministrazione della chemioterapia che in ogni caso non sono rimedi sicuri.

Questo dipende dal tipo di terapia, da come viene tollerata, dallo stato generale del paziente e soprattutto dal tipo di lavoro.
Per alcuni tipi di protocolli aggressivi è consigliabile il riposo quindi la sospensione del lavoro. Per altri si potrebbe interrompere l’attività lavorativa inizialmente per valutare quali sono gli effetti collaterali della chemio e poi decidere insieme al medico se riprenderla in forma ridotta.
Comunque durante la chemioterapia è consigliabile molta cautela.

Un altro metodo di cura per i Linfomi è la Radioterapia. Essa sfrutta le proprietà delle radiazioni ionizzanti per distruggere le cellule linfomatose.
Esistono diversi tipi di radioterapia e lo specialista che si occupa di questo settore è il radioterapista. Le radiazioni sono generate da apparecchiature chiamate acceleratori lineari. Il fascio di radiazione viene diretto sulla regione del corpo interessata dal linfoma. In genere il trattamento non è doloroso e la durata è di 3-4 settimane con sedute di 5 giorni settimanali di alcuni minuti.
La radioterapia è generalmente associata alla chemioterapia a seconda del tipo di linfoma, tipo di protocollo ed è definito dallo specialista ematologo.
Prima di iniziare la radioterapia il medico radioterapista visita il paziente e raccoglie tutte le informazioni della malattia che vengono fornite in collaborazione con l’ematologo. In seguito effettua il centraggio cioè localizza esattamente il “ bersaglio “ da irradiare proteggendo gli organi vicini.

Durante il trattamento chemioterapico o chemio-radioterapico verranno eseguite le indagini di rivalutazione intermedia e finale per stabilire se il linfoma e scomparso. In base alla risposta ottenuta il medico deciderà quale sarà il successivo programma.
Completato il periodo di cura il paziente verrà inserito in un programma di controlli per seguire l’andamento della malattia. Il follow-up comprende tutte procedure che il paziente dovrà eseguire per mettere in evidenza un eventuale ritorno della malattia (la recidiva). In particolare comprende visite, esami ematochimici ed esami strumentali (TAC, PET ecc ecc). I controlli sono importanti anche per individuare eventuali danni tardivi secondari alla chemio-radioterapia.
Tali controlli verranno eseguiti ogni 3-4 mesi dalla fine della cura, poi ogni 6 mesi fino a 5 anni ed in seguito annualmente.