Linee Guida

Una serie di domande e risposte che ti aiuteranno ad avere informazioni chiare e rapide.

Quali indagini sono necessarie e come si cura il Paziente con Linfoma Mantellare

Una breve guida per il Paziente e per Chi se ne prende cura

(il documento e’ frutto di un estratto semplificato tratto dalle linee guida ESMO 2014, pubblicate su “Annals of Oncology” [http://annonc.oxfordjournals.org/content/25/suppl_3/iii83.long])

Il Linfoma mantellare e’ relativamente raro rappresenta il 3-10% di tutti i linfomi e’ piu’ frequente nell’’uomo che nella donna, l’età mediana di insorgenza è di 65 anni. Risponde alle chemioterapie ma tende a recidivare ed e’ ancora considerato un linfoma difficle da curare. Tuttavia esistono diversi promettenti farmaci biologici che sono gia’ entrati nella pratica clinica o sono in avanzata fase di sperimentazione. In questo breve paragrafo sono schematizzate le Linee Guida elaborate dal pannello di esperti dell’ESMO che definiscono le indagini e i trattamenti a cui possono essere sottoposti i pazienti nel loro percorso di cura. Le linee Guida non rappresentano un percorso obbligato o l’unica opinione valida ma piuttosto un autorevole punto di riferimento basato sulla disamina della letteratura scientifica. Grazie ai rapidi progressi a cui stiamo assistendo nella terapia dei Linfomi le linee guida sono oggetto di frequente rielaborazione.

INDAGINI E VALUTAZIONI IMPORTANTI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI

(in linguaggio medico “stadiazione” e “fattori prognostici”)

1.Diagnosi Istologica

  • Biospia linfonodale o di altro tessuto infiltrato dalla malattia. Valutazione della positivita’ per Ciclina D1, della frazione di crescita del linfoma (Ki-67), delle varianti morfologiche (classico, pleomorfo e blastoide)
    Esiste una forma indolente di Linfoma mantellare, in questi casi e’ opportuno un periodo di osservazione per accertare che il paziente appartenga a questa categoria e possa essere osservato senza trattamento fino a quando il linfoma non diventa piu’ aggressivo.

2.Indagini Radiologiche

  • Tomografia assiale computerizzata (TAC) con il mezzo di contrasto per lo studio di Collo, Torace e Addome completo
  • Gastroscopia con biopsie
  • Videat otorino-laringoiatrico
  • Scintigrafia globale corporea (PET) con FDG ( non indispensabile)
  • Ecografia: puo’ essere utile soprattutto per definire la natura e le dimensioni di linfoadenopatie superficiali e orientare la sede della biopsia.

3. Altre Indagini Prima della Terapia

  • Biopsia Ossea (BOM): la biopsia ossea viene effettuata sulla parte posteriore dell’osso iliaco. E’ una procedura che si fa in day hospital/ambulatorio con anestesia locale e dura pochi minuti. (Necessaria se non viene fatta la PET alla diagnosi)
  • Agoaspirato del midollo osseo: viene fatto contestaulmente alla biopsia ossea e’ utile per fare indagini di citogenetica, biologia molecolare, citofluorimetria
  • Esame citofluorimetrico del sangue venoso periferico: necessario in caso di aumento dei linfociti con sospetto di leucemizzazionedel linfoma
  • Puntura lombare o Rachicentesi: puo’ essere necessaria in alcuni casi
  • Emocromo, quadro epatico e renale, elettroliti, protidogramma, VES, LDH, PCR, elettroliti, screening per infezione pregressa dai virus:HIV, HCV, HBV
  • Test di funzionalità polmonare e cardiologica

4.Identificare Sintomi Specifici

  • febbre superiore a 38°C (sintomo B)
  • Perdita di peso >10% negli ultimi 6 mesi (sintomo B)
  • Sudorazione notturna (sintomo B)
  • Prurito generalizzato
  • Astenia

5. Preservazione Fertilità

  • Sia nei pazienti giovani di sesso maschile che femminile che desiderano in futuro procreare deve essere effettuato un counseling specifico

Stadiazione

  • Sistema di Ann Arbor che prevede 4 stadi: I, II, III e IV

Fattori Prognostici

  • Fattori prognostici sono : 1) l’eta’, 2) Performance Status ; 3) il valore dell’LDH e 4) il numero dei globuli bianchi;5) l’indice proliferativo del Linfoma o ki-67

Score Prognostici

  • MIPI: e’ una combinazione pesata dei fattori prognostici 1, 2,3 e 4
  • MIPI2 o MIPI biologico: include anche l’indice proliferativo

Trattamento di 1° linea o induzione

  • Solo negli stadi I e II con piccola taglia di malattia una chemioimmunoterapia abbreviata seguita da radioterapia 30-35Gy involved field
  • ≤ 65 anni: in stadio I e II con malattia di grande taglia e negli stadi avanzati (III e IV) chemioimmunoterapia (R-CHOP, R-ARA-C ad alte dosi, sequenziali o alternati), consolidamento con terapia ad alte dosi e auto-trapianto di Cellule Staminali
  • > 65 anni: chemioimmunoterapia (RCHOP, R-Bendamustina) seguita da Rituximab di mantenimento o anche Radioimmunoterapia
  • Pazienti Compromessi: R-Leukeran, R-Bendamustina. Attesa nei pazienti con patologia indolente che non richiede immediato trattamento. Seguita da Rituximab di mantenimento o anche Radioimmunoterapia

Trattamento di 2° linea

  • Immunochemioterapia diversa dalla precedente se la recidiva e’ avvenuta entro i primi due anni dal trattamento di induzione.
  • La combinazione della immunochemioterapia con un farmaco biologico* e’ auspicabile soprattutto nelle recidive precoci (
  • Se possibile consolidare la terapia di 2° linea con trapianto Allogenico.
  • Mantenimento con Rituximab o anche Radioimmunoterapia

Valutazione della Risposta

  • La valutazione TAC va fatta a meta’ trattamento e alla fine della terapia. Nei pazienti che hanno ottenuto a meta’ trattamento una riduzione inferiore al 50% della malattia , devono essere indirizzati a terapie alternative.
  • La PET e’ opzionale nel follow-up.

*Farmaci biologici efficaci nel Linfoma Mantellare: Temserolimus, Lenalidomide, Bortezomib e Ibrutinib.

Linfoma Follicolare

Quali indagini sono necessarie e come si cura il Paziente con Linfoma Follicolare.

Una breve guida per il Paziente e per Chi se ne prende cura

(il documento e’ frutto di un estratto semplificato tratto dalle linee guida SIE, SIES e GITMO 2013, pubblicate su “American Journal of Hematology” [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23339086] , sono inoltre riportate alcune spiegazioni sulle indagini cliniche)

Il linfoma follicolare rappresenta uno tra i piu’ frequenti linfomi non-Hodgkin e appartiene alla categoria dei “Linfomi B indolenti” o a “basso grado di malignità”. Il linfoma follicolare e’ oggi considerata una patologia cronica perché tende a recidivare dopo i trattamenti, ma molto curabile. Il paziente che inizia un percorso di cura va incontro a remissioni che spesso durano molti anni e a possibili recidive. Poiche’ la sopravvivenza dopo la diagnosi e’ comunque molto lunga e la qualita’ di vita è ottima , il paziente nel corso degli anni e nelle diverse fasi della malattia potrebbe dover affrontare diverse indagini cliniche ed essere sottoposto a diverse linee di terapie. In questo breve paragrafo sono schematizzate sia le indagini che i trattamenti a cui possono essere sottoposti i pazienti nel corso del loro programma di follow-up e cura secondo le linee guida della Società Italiana di Ematologia (SIE), Società Italiana di Ematologia Sperimentale (SIES) e il Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Le linee guida sono state delineate da un pannello di esperti nel campo dei Linfomi che hanno analizzato i risultati di molti lavori di ricerca clinica pubblicati sull’argomento, graduandoli a seconda della loro importanza e della evidenza delle loro conclusioni. Le linee guida rappresentano quindi l’interpretazione dei dati presenti nella letteratura scientifica effettuata da parte di un gruppo di autorevoli esperti, non costituiscono un percorso obbligato nella cura del paziente, ma sono piuttosto un autorevole punto di riferimento.

INDAGINI E VALUTAZIONI IMPORTANTI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI

(in linguaggio medico “stadiazione” e “fattori prognostici”)

1.Indagini Radiologiche e di Medicina Nucleare

  • Tomografia assiale computerizzata (TAC) con il mezzo di contrasto per lo studio di Collo, Torace e Addome completo (Necessaria alla diagnosi)
  • Scintigrafia globale corporea (PET) con FDG*: la PET e’ utile per identificare in modo piu’ sensibile tutte le localizzazioni del linfoma. E’ particolarmente indicata quando il linfoma e’ in stadio limitato, oppure quando si prevede di fare una PET alla fine del programma terapeutico. (Raccomandata ma non indispensabile alla diagnosi)
  • Ecografia: puo’ essere utile a discrezione del medico soprattutto per definire la natura e le dimensioni di linfoadenopatie superficiali e orientare la sede della biopsia
  • RMN: può essere utile a discrezione del medico in particolari situazioni o localizzazioni della malattia

*Inoltre la PET risulta utile quando non si puo fare la TAC con MDC, oppure quando il medico e’ orientato a non trattare immediatamente il paziente per escludere localizzazioni non sempre evidenti con la TAC (viscerali, osee)

2.Studio del Midollo Osseo

  • Biopsia Ossea (BOM): la biopsia ossea viene effettuata sulla parte posteriore dell’osso iliaco. E’ una procedura che si fa in day hospital/ambulatorio con anestesia locale e dura pochi minuti. (Necessaria per la stadiazione)
  • Agoaspirato del midollo osseo: e’ una procedura simile alla BOM, viene di solito effettuata durante la stessa BOM, per effettuare degli studi molecolari. (Non e’ un’indagine necessaria al di fuori degli studi clinici)

3.Esami del Sangue

  • Emocromo, quadro epatico e renale, elettroliti, protidogramma, uricemia, LDH, B2microglobulina, elettroliti, screening per infezione pregressa dai virus:HIV, HCV, HBV

Dalla raccolta e valutazione di tutte queste indagini si puo’ definire lo stadio e una valutazione sulla prognosi:

1.Stadio della Malattia

  • I, II, III o IV stadio. Si basano sulla stadiazione di Ann Harbor e definiscono l’estensione nel nostro corpo

2.Score Prognostici

FLIPI (follicular Lymphoma Prognostic Index) e’ specifico per il Linfoma Follicolare e si basa su un sistema a punti ogni punto e’ la somma di 5 fattori

  • Se sono coinvolte piu’ di 4 stazioni linfonodali
  • LDH sopra il limite massimo
  • Età superiore a 60 anni
  • Stadio III o IV
  • livello di emoglobina <12gr/dL - (Raccomandato)

Un piu’ recente score prognostico e’ il FLIPI2, si basa su un sistema a punti ogni punto e’ la somma di 5 fattori

  • B2microglobulina
  • Età superiore a 60 anni
  • livello di emoglobina <12gr/dL
  • Coinvolgimento del midollo osseo
  • Una linfadenopatia>6cm

TERAPIE PER IL PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA FOLLICOLARE

Come vedremo nella tabella, il trattamento del paziente dipende da una serie di fattori tra cui: se il paziente ha uno stadio precoce (I-II)* o avanzato di malattia (II-IV), se sono presenti grosse masse (>6cm), se ci sono almeno tre linfoadenopatie >3 cm, se il linfoma e’ causa di sintomi e/o segni clinici che deteriorano le sue condizioni e la qualita’ della vita, se il linfoma “cresce” rapidamente . Se il paziente non e’ mai stato trattato oppure se ha ricevuto dei trattamenti precedenti. Inoltre il medico deve sempre valutare non solo la presenza di altre malattie o disfunzioni ma anche la situazione familiare, psicologica e sociale in cui il paziente si trova, per poter identificare “il trattamento migliore per Lui o per Lei”.

*Lo stadio II ( malattia solo sopra o sotto il diaframma), puo’ corrispondere a situzioni diverse in cui la malattia è comunque molto estesa con molte localizzazioni oppure poco estesa con solo 2 localizzazioni.

1.Approccio al paziente con nuova diagnosi

  • Stadio II-IV ma senza sintomi e segni: Osservazione senza terapia, fino a quando non compaiano segni o sintomi che consigliano il trattamento (Raccomandato)
  • Stadio I-II con malattia “di piccola taglia” e localizzazioni vicine tra loro: radioterapia “involved-field”, 24 Gy (Raccomandato)
  • Stadio II-IV con necessita’ di terapia sistemica: ci sono evidenze che diverse chemioterapie come : CHOP, CVP, Bendamustina, chemioterapie contenenti Fludarabina, sono efficaci nel trattamento in prima linea del FL. Questi schemi vanno sempre associati al Rituximab (immunoterapia). L’approccio raccomandato è quindi Immunoterapia+Chemioterapia

2.Valutazione della risposta alla Terapia

  • Il paziente verra’ valutato con la TAC (o anche con l’ecografia) dopo aver effetuato la meta’ dei cicli previsti di immunochemioterapia. Questo viene fatto per verificare che la terapia iniziata è efficace. Se la valutazione intermedia evidenzia una riduzione >50% della massa tumorale il paziente prosegue la terapia fino al suo completamento. Alla fine dei cicli di immunochemioterapia la TAC e la PET-TC consentono di valutare la risposta del paziente. La PET-TC è lo strumento piu’ attendibile per definire il raggiungimento della remissione completa

3.Consolidamento con radioimmunoterapia(Zevalin)

  • Nei pazienti che alla fine della immuno-chemioterapia di 1° linea hanno avuto una risposta parziale il trattamento con Zevalin e’ un opzione alternativa al mantenimento. Ancora non sappiamo con certezza per questi pazienti se lo Zevalin sia una opzione migliore o uguale al mantenimento con Rituximab. La radioimmunoterapia e’ una opzione anche nei pazienti refrattari/recidivati che non possono fare la terapia ad alte dosi

4.Trattamento dei pazienti in recidiva o refrattari dopo 1° linea immuno-chemioterapia

  • Non e’ necessario l’immediato ri-trattamento ma e’ possibile nei pazienti in buone condizioni generali e malattia di piccola taglia un periodo di osservazione. Nei pazienti Recidivati o Refrattari che hanno necessita’ di essere trattati con chemioterapia e’ raccomandato utilizzare anche in 2° linea il Rituximab in associazione ( a meno che non ci sia certezza di resistenza al Rituximab) alla chemioterapia
  • Nei pazienti < 65 anni e in buone condizioni generali (FIT), che raggiungono una risposta parziale o completa dopo la immuno-chemioterapia di 2° linea è raccomandata la terapia ad alte dosi (HDT) con il supporto delle cellule staminali periferiche (PBSC). Questa procedura è anche conosciuta come auto-trapianto
  • Nei pazienti Recidivati o Refrattari che rispondono alla immuno-chemioterapia di 2° linea il Rituximab di mantenimento nei pazienti in remissione parziale o completa e’ raccomandato. Invece dopo la terapia ad alte dosi (HDT), il mantenimento con Rituximab è controverso e a discrezione dei singoli centri

5.Trapianto Allogenico

  • Nei pazienti < 65 anni e in buone condizioni generali (FIT) recidivati o refrattari a terapie che includono la terapia ad alte dosi con supporto di PBSC (o auto-trapianto) e’ indicato il trapianto allogenico da donatore.

Come si studiano e si curano i Linfomi T periferico

Una breve guida per il Paziente e per Chi se ne prende cura

(il documento e’ frutto di un estratto semplificato tratto dalle linee guida delle società scientifiche: SIE, SIES e GITMO 2014, pubblicate su “Annals of Oncology”, http://annonc.oxfordjournals.org/content/25/12/2339.long)

Si tratta di un gruppo di linfomi che prendono origine dai linfociti T o dai linfociti Natural Killer (NK). Possono interessare i linfonodi ma anche la cute e altri organi. Nonostante rappresentino poco più del 10% di tutti i linfomi costituiscono sotto il profilo della classificazione istologica un gruppo eterogeneo con diverse entita’ distinte e alcune ancora in via di definizione. In questo momento per questo gruppo di linfomi esistono meno farmaci efficaci che per i linfomi di linea B. Nei seguenti paragrafi sono schematizzate sia le indagini che i trattamenti a cui possono essere sottoposti i pazienti nel corso del loro programma di stadiazione, cura e follow-up. Le linee guida rappresentano l’interpretazione dei dati presenti nella letteratura scientifica effettuata da parte di un gruppo di autorevoli esperti, non costituiscono un percorso obbligato nella cura del paziente, ma sono piuttosto un autorevole punto di riferimento.

COME SONO CLASSIFICATI, QUALI INDAGINI SONO NECESSARIE E COME VENGONO CURATI I PAZIENTI CON LINFOMA T PERIFERICO

Classificazione

1.Linfomi T periferici nodali

  • Linfoma T periferico senza altra specifica ( o PTCL-NOS)
  • Linfoma T periferico angio-immunoblastico (o AITCL)
  • Linfoma T periferico anaplastico ALK+ (o ALCL ALK+)
  • Linfoma T periferico anaplastico ALK-negativo (o ALCL ALKnegative)>/li>

2.Linfomi T periferici Extra-linfonodali

  • Linfoma NK / T nasale
  • Linfoma T associate a enteropatia ( EATL)
  • Linfoma T epato-splenico ( HSTL)
  • Linfoma T subcutaneo simil-panniculite ( SPTCL)

3.Linfomi T cutanei*

  • Micosi Fungoide ( MF)
  • Sindrome di Sezary (SS)
  • Linfoma T cutaneo CD30+
  • Linfoma T periferico primitivo della cute

Diagnosi

La diagnosi è spesso complessa.E’ molto importante che sia fatta da un patologo esperto di linfomi. Oltre all’esame istologico può essere necessario eseguire diverse indagini di laboratorio, esame istologico e immunoistochimico di un linfonodo e/o di un altro tessuto infiltrato dal linfoma, citofluorimetria, Citogenetica e biologia molecolare

1.Valutazioni necessarie prima di iniziare la terapia

  • Visita medica con accurata ispezione della cute
  • Esami ematici: Emocromo, quadro epatico e renale, elettroliti, protidogramma, uricemia, LDH, B2microglobulina, elettroliti, screening per infezione pregressa dai virus: HIV, HCV, HBV, test di Coombs diretto e indiretto.
  • Biopsia Ossea (BOM): la biopsia ossea viene effettuata sulla parte posteriore dell’osso iliaco. E’ una procedura che si fa in day hospital/ambulatorio con anestesia locale e dura pochi minuti. (Necessaria per la stadiazione)
  • Tomografia assiale computerizzata (TAC) con il mezzo di contrasto per lo studio di Collo, Torace e Addome completo (Necessaria per la stadiazione)
  • PET-Total Body con fluoro-deossiglucosio
  • Visita otorino-laringoiatrica ( non necessaria per i pazienti con Micosi Fungoide in stadio I o IIA)
  • Solo nel caso di Micosi Fungoide o di Sindrome di Sezary o di aumento dei linfociti nel sangue periferico: esame dei linfociti T del sangue periferico (studio sottopopolazioni linfocitarie mediante citofluorimetria)
  • Solo nel caso di Linfoma T associato a enteropatia : Test per la celiachia, Colonscopia e scopia con biopsie multiple anche dell’ultima ansa ilieale.

2.Stadiazione del Linfoma

  • Viene utilizzato il sistema di Ann Arbor (non per i linfomi cutanei)
  • Linfomi T cutanei è usato il sistema ISLC-EORTC

3.Indici o score prognostici

  • Per tutti i linfomi T nodali l’International Prognostic Index o IPI che si basa su: età, condizioni generali (Performance Status), il valore di LDH, il numero dei siti extranodali coinvolti dal linfoma e lo stadio
  • per il linfoma T nodale non ulteriormente specificato (PTCL-NOS) il Peripheral T cell Lymphoma (o PIT) che si basa su: età, condizioni generali (Performance Status), il valore di LDH, il coinvolgimento del midollo osseo

Altri elementi utili a formulare la prognosi sono l’indice proliferativo del linfoma e il livello di B2microglobulina.

Terapia

1.La Terapia di I linea per i Linfomi-T Nodali, Epatosplenico e associato a Enteropatia

  • ≤ 65 anni: CHOP o CHOEP per 6 cicli. Nei pazienti in buone condizioni generali (FIT), che raggiungono una risposta parziale o completa dopo la chemioterapia di 1° linea è raccomandata la terapia ad alte dosi (HDT) con il supporto delle cellule staminali periferiche (PBSC). Questa procedura è anche conosciuta come auto-trapianto.
  • >65 anni: CHOP o CHOP-like. E’ possibile utilizzare la terapia ad alte dosi (HDT) con il supporto delle cellule staminali periferiche (PBSC), solo nei pazienti in ottime condizioni generali
  • Solo per il linfoma T periferico ALK+ con buona prognosi (valutazione IPI): CHOEP o CHOP (>65 anni) senza terapia ad alte dosi.

2.La Terapia di 1 linea per il Linfoma extranodale di tipo nasale

  • Stadio I:radioterapia ≥ 50Gray
    La combinazione della radioterapia con la chemioterapia potrebbe migliorare la possibilitaà di guarigione
  • Stadi avanzati II-III-IV: protocollo SMILE
  • la terapia ad alte dosi (HDT) con il supporto delle cellule staminali periferiche (PBSC), puo’ essere considerata una opzione nei pazienti in 1 remissione completa.
  • Radioterapia negli stadi avanzati dovrebbe essere effettuata su sedi bulky o di malattia residua

3. La Terapia di 1 linea per il Linfoma T extranodale simil-panniculite

  • Stadio localizzato: radioterapia 20-30GY, possibilmente dopo escissione chirurgica
  • Stadi avanzati: Steroidi per 10 giorni al mese
  • Stadi avanzati con grosse masse: cicli di Gemcitabina o Doxorubicina liposomiale

4.Trattamento di pazienti Refrattari/Recidivati

  • Terapia di salvataggio con chemioterapie che contengano Platino, Ifosfamide , Gemcitabina, Bendamustina, Palatrexate o Romidepsina
  • Linfoma T anaplastico : Brentuximab
  • Consolidare con Allotrapianto per i pazienti che hanno risposto al salvataggio. Se non c’e’ un donatore consolidare con Autotrapianto
  • Nei pazienti non elegibili per il trapianto trattamento con farmaci sperimentali.

5.La Terapia per i linfomi T cutanei*

  • Stadi avanzati T2/T3: radioterapia total-skin
    se la metodica di radioterapia total skin non e’ disponibile chemioterapia con singolo agente come: gemcitabina, doxorubicina-peghilata, vorinostat, romidepsina, denileukindifitox, bexarotene. Nessun farmaco si e’ dimostrato superiore agli altri Il Bexarotene e’ un farmaco raccomandato nei pazienti refrattari a precedenti terapie Nei pazienti con Micosi Fungoide o Sindrome di Sezary refrattari o con malattia progressiva se relativamente giovani considerare allotrapianto

*Linee guida specifiche ESMO 2013 per i linfomi cutanei su
http://annonc.oxfordjournals.org/content/24/suppl_6/vi149.long

Linfoma di Hodgkin

Una breve guida per il Paziente e per Chi se ne prende cura

Quali indagini sono necessarie e come si cura il Paziente con Linfoma di Hodgkin
(il documento e’ frutto di un estratto semplificato tratto dalle linee guida ESMO 2014, pubblicate su “Annals of Oncology” [link a abstract] , sono inoltre riportate alcune spiegazioni sulle indagini cliniche)

Il Linfoma di Hodgkin si distingue in “Linfoma di Hodgkin classico” che rappresenta il 95% e “Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria” Il Linfoma di Hodgkin classico (cHL) si caratterizza per la presenza nella biopisa di grandi cellule dette di Reed-Sternberg (multinucleate) e delle cellule di Hodgkin (mononucleate). Il linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria (NPHL), che è diagnosticato in circa il 5%dei pazienti, si caratterizza per la presenza delle cellule a prevalenza linfocitaria. La maggior parte dei pazienti sono giovani tra i 20 e i 40 anni, ma ci si puo ammalare anche dopo i 60 anni. Il linfoma di Hodgkin si cura con la chemioterapia e la radioterapia che spesso vengono associate. I pazienti vengono attulamente suddivisi in tre categorie: a) stadio limitato favorevole, b) stadio limitato ma con catteristiche sfavorevoli e c) stadio avanzato. Con le attuali terapie si riesce a guarire definitivamente dalla malattia l’80-90% dei pazienti. In questo breve paragrafo sono schematizzate sia le indagini che i trattamenti a cui possono essere sottoposti i pazienti nel corso del loro percorso di cura , come suggerito dalle Linee Guida elaborate dalpannello di esperti dell’ESMO. E’ necessario sottolineare che poiché esistono attualmente diverse aree di incertezza nel trattamento dei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin, le linee guida ESMO rappresentano il punto di vista di un gruppo di eminenti esperti europei nel campo dei linfomi. Le principali aree su cui si sta attivamente studiando sono: l’ utilità della PET intermedia , l’uso della radioterapia, le terapie di salvataggio per i pazienti ricaduti/refrattari e l’uso del Brentuximab,. Le linee guida sono quindi oggetto di frequente rielaborazione e non rappresentano un percorso obbligato o l’unica opinione valida ma piuttosto un autorevole punto di riferimento.

INDAGINI E VALUTAZIONI IMPORTANTI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI

(in linguaggio medico “stadiazione” e “fattori prognostici”)

1.Diagnosi Istologica

  • Biospia linfonodale o di altro tessuto infiltrato dalla malattia

2.Indagini Radiologiche e di Medicina Nucleare

  • Tomografia assiale computerizzata (TAC) con il mezzo di contrasto per lo studio di Collo, Torace e Addome completo
  • Scintigrafia globale corporea (PET) con FDG
  • Rx del torace (necessaria nei pazienti con localizzazioni mediastiniche)
  • Ecografia: puo’ essere utile soprattutto per definire la natura e le dimensioni di linfoadenopatie superficiali e orientare la sede della biopsia

3.Altre indagini prima della terapia

  • Biopsia Ossea (BOM): la biopsia ossea viene effettuata sulla parte posteriore dell’osso iliaco. E’ una procedura che si fa in day hospital/ambulatorio con anestesia locale e dura pochi minuti. (Necessaria se non viene fatta la PET alla diagnosi)
  • Emocromo, quadro epatico e renale, elettroliti, protidogramma, VES, LDH, PCR, elettroliti, screening per infezione pregressa dai virus:HIV, HCV, HBV
  • Test di funzionalità polmonare e cardiologica

4.Identificare sintomi specifci (presenti in meno del 50% dei pazienti)

  • febbre superiore a 38°C (sintomo B)
  • Perdita di peso >10% negli ultimi 6 mesi (sintomo B)
  • Sudorazione notturna (sintomo B)
  • Prurito generalizzato
  • Astenia
  • Dolenzia dei linfonodi dopo assunzione di alcohol

5.Preservazione fertilità

  • Sia nei pazienti di sesso maschile che femminile che desiderano in futuro procreare deve essere effettuato un counseling specifico

Dalla raccolta e valutazione delle indagini fatte in corso di diagnosi si puo’ definire lo stadio e il “Gruppo di Rischio” del paziente. La definizione del “Gruppo di Rischio” viene fatta sulla base dello stadio e di alcuni parametri clinici. I gruppi di rischio sono 3:

  • Limitato Favorevole (solo stadio I e II)
  • Limitato Sfavorevole (solo stadio I e II)
  • Avanzato (tutti gli stadi III e IV)

1.Stadiazione

  • I o II : la malattia e’ solo sopra il diaframma
  • III o IV stadio: malattia anche sotto il diaframma o in organi extra-linfonodali. Si basano sulla stadiazione di Ann Harbor e definiscono l’estensione nel nostro corpo

2.Fattori Prognostici

  • Bulky mediastino (massa di diametro >1/3 al max diametro toracico orizzontale)
  • Età ≥50 anni
  • VES > al normale
  • ≥ 3 o ≥4 stazioni linfonodali coinvolte
  • Malattia extra-linfonodale
  • Presenza di sintomi B

La classificazione dei pazienti nei vari gruppi di rischio puo’ variare a seconda del tipo di classificazione utilizzata che e’ un po’ diversa per EORTC/LYSA e per il GHSG.
EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; LYSA: Lymphoma Study Association; GHSG: German Hodgkin Study Group;

TRATTAMENTO DEL PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA DI HODGKIN CLASSICO

1.STADIO LIMITATO FAVOREVOLE

  • 2 o 3 cicli di ABVD
  • A seguire *Radioterapia 20 Gray in modalita’ Involved Field (IF) oppure Involved Site (IS).

2.STADIO LIMITATO SFAVOREVOLE

  • 4 cicli di ABVD oppure 2 cicli di BEACOPPesc +2 cicli di ABVD (nei pazienti < 60 anni)
  • A seguire *Radioterapia 30 Gray

3.STADIO AVANZATO

  • 6 o 8 cicli di ABVD oppure 6 cicli di BEACOPPesc (nei pazienti < 60 anni)
  • Considerare la Radioterapia se linfoadenopatie residue>1.5 cm (dopo ABVD) oppure se Linfoadenopatie >2.5 cm, PET+ dopo BEACOPPesc

4.MONITORAGGIO DELLA MALATTIA

  • Negli stadi limitato favorevole e limitato sfavorevole: TAC-total-body con mezzo di contrasto alla fine della chemioterapia e prima della radioterapia
  • Nello stadio avanzato: TAC-total-body con mezzo di contrasto dopo i primi 4 cicli di chemioterapia e alla fine della terapia
  • In tutti gli stadi dopo la fine della terapia TAC -total-body e PET con FDG

La PET “intermedia”, fatta dopo 2 o 3 cicli di chemioterapia, sembra essere un’utile strumento per identificare i pazienti a migliore/peggiore risposta al trattamento. Tuttavia non e’ ancora considerata uno strumento standardizzato in base al quale modificare la terapia.

5.TRATTAMENTI DEI PAZIENTI RICADUTI/REFRATTARI

In caso di sospetta recidiva e’ importante ripetere la biopsia linfonodale o di altro tessuto infiltrato dal linfoma, le terapie da mettere in atto:

  • Polichemioterapia di seconda linea (DHAP, ICE, IGEV), seguita da autotrapianto di cellule staminali periferiche (PBSC).
  • In alcuni casi considerati a “basso rischio” si puo’ considerare anche il BEACOPPesc o la sola radioterapia.
  • Brentuximab Vedotin rappresenta una opzione se il paziente non risponde alla terapia di 2 linea oppure recidiva dopo l’autotrapianto
  • In pazienti che hanno avuto ricadute multiple è indicato il trattamento con singoli farmaci come : gemcitabina, bendamustina, vinblastina o nei casi di malattia localizzata con radioterapia

6.TRAPIANTO ALLOGENICO

  • Puo’ essere considerato nei pazienti in buone condizioni generali, con malattia chemiosensibile che recidivano dopo auotrapianto

*RADIOTERAPIA: L’uso della Radioterapia, a causa della sua potenziale tossicità a lungo termine, e’ attualmente oggetto di importanti studi che hanno l’obbiettivo di identificare quei pazienti in cui la radioterapia puo’ essere omessa. Attualmente non e’ ancora chiaro quali pazienti con stadio limitato possono essere trattati con la sola chemioterapia senza che venga diminuita la loro probabilità di guarigione. Negli stadi avanzati l’impatto positivo sulla prognosi, della radioterapia su residui linfonodali e’ incerto e quindi l’approccio dei diversi centri puo’ essere ancora più eterogeneo.

TRATTAMENTO DEL PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA DI HODGKIN A PREVALENZA LINFOCITARIA (NPHL):

il trattamento e il monitoraggio della malattia e’ identico a quello per il paziente affetto da Linfoma di Hodgkin classico ad eccezione dei pazienti in stadio IA. I pazienti in stadio IA vengono trattati solo con la Radioterapia alla dose di 30 Gray in modalita’ Involved Field (IF) . Inoltre poiche’ le cellule del linfoma NPHL sono CD20-positive, e’ opinione condivisa che l’associazione di Rituximab con la polichemioterapia migliori la prognosi.

1.Follow-up

  • La TAC e la PET fatte a fine terapia non devono poi essere ripetute nei pazienti in remissione a meno che non compaiano sintomi o segni clinici che il medico ritiene sospetti.
  • Effettuare visita medica, analisi ematiche inclusi emocromo e VES, raccolta di sintomi e segni riportati dal paziente: ogni 3 mesi per i primi 6mesi dopo la terapia, ogni 6 mesi fino al 4° anno dopo lafine della terapia e ogni anno dal 5° anno in poi.
  • I pazienti che hanno effettuato la radioterapia sul collo: screening della funzionalità tiroidea fino a 5 anni dopo la fine della radioterapia.
  • I pazienti giovani che hanno fatto trattamenti intensivi: monitoraggio della funzionalità ormonale.
  • Screening per altri tumori: deve essere continuato nel tempo a causa della piu’ elevata incidenza di tumori ematologici e tumori solidi nei pazienti trattati per linfoma di Hodgkin

Cosa sono i linfomi

Cosa sono i Linfomi, come si studiano e come si fa la diagnosi ( Una introduzione generale ai linfomi per il Paziente e per chi si prende cura di loro)

I linfomi sono tumori del sistema linfatico che più spesso interessano i linfonodi, la milza e il midollo osseo. Il sistema linfatico è un complesso sistema composto da linfociti circolanti nel sangue, nella linfa e in diverse strutture del sistema linfatico come: i linfonodi (circa 600nell’essere umano), la milza, il midollo osseo, le placche di Peyer ( nell’intestino), le tonsille, le adenoidi, il timo. Poiché’ i linfociti, che sono le cellule del sistema linfatico da cui prendono origine i linfomi, circolano nel nostro organismo attraverso il sangue e le vie linfatiche in tutti gli organi e i tessuti anche i linfomi possono prendere origine o diffondersi in tutti gli organi e apparati del nostro corpo.

I Linfomi si classificano in base alla cellula da cui hanno preso origine

I linfociti in base alle loro caratteristiche immunologiche (marcatori presenti sulla membrana) e funzionali,vengono suddivisi in tre grandi gruppi: linfociti T, linfociti B e le cellule NK. I linfomi possono a loro volta possono essere a derivazione dai linfociti B, dai linfociti T o dalle cellule NK. Come avrai iniziato a capire ci troviamo di fronte a delle malattie complesse il cui studio e classificazione continua ad affascinare generazioni di ricercatori. Attualmente la classificazione di riferimento per la diagnosi dei linfomi è quella elaborata da un gruppo internazionale di emopatologi (gli anatomo patologi che studiano le malattie del sangue e degli organi ematopoietici) Questa classificazione è stata pubblicata nel 2008 a cura dell’organizzazione mondiale della sanità (WHO 2008) . Nel 2015 si prevede già una nuova versione con il riconoscimento di nuovi sottotipi di linfoma. Le classifficazioni sono molto importanti non solo per gli studiosi ma anche perché la conoscenza di nuovi sottotipi consente di curare sempre meglio i singoli pazienti.

La diagnosi di linfoma

La diagnosi di linfoma è notoriamente complessa infatti sono attualmente stati riconosciuti oltre 40 tipi e sottotipi diversi di linfoma. Alcuni di questi linfomi sono frequenti altri sono molto rari. Proprio a causa di questa grande varieta’e’ importante che il patologo che fara’ la diagnosi finale sia esperto nel campo dell’emopatologia. Per fare la diagnosi di linfoma e’ quasi sempre necessario asportare un linfonodo o fare la biopsia di un organo o tessuto che e’ coinvolto dalla malattia. Solo questo consentira’ di effettuare quelle preparazioni istologiche (istos, dal greco tessuto), immuo-istochimiche equelle indagini molecolari che stanno diventando sempre più importanti per definire e quindi curare meglio i linfomi.

La Stadiazione e i Fattori Prognostici

Il paziente conuna diagnosi di Linfoma, deve essere sottoposto ad una serie di accertamenti che consistono in:

Visita Accurata e raccolta di notizie cliniche come la presenza di sintomi quali la febbre, il dimagrimento, la perdita di peso, la stanchezza, la sudorazione, il prurito. La comparsa di tumefazioni o rigonfiamenti, la presenza di lesioni sulla cute. Qualunque altro segno o sintomo che lei ha avvertito come strano o inusuale. La diagnosi di patologie o interventi importanti, le medicine che sta assumendo per altre patologie

Esami Radiologici:come la Tomografia assiale computerizzata (TAC) con il mezzo di contrasto , la Scintigrafia globale corporea (PET) con FDG, l’ Ecografia, la Risonanza magnetico Nucleare (RMN)

Analisi del sangue: come l’Emocromo, lo studio del quadro epatico e renale, elettroliti, protidogramma, uricemia, LDH, B2microglobulina, elettroliti, screening per infezione pregressa dai virus:HIV, HCV, HBV

Ulteriori esami diagnostici come: la Biopsia Ossea (BOM), l’Agoaspirato del midollo osseo, la Rachicentesi (studio del liquor presente nella colonna vertebrale) Queste indagini sono importanti e vengono definite dal medico che l’ha in cura in relazione al tipo di linfoma da cui lei e’ affetto e dalle sue condizioni generali. Dopo aver effettuato tutte le indagine necessarie nel suo caso, il medico e’ in grado di definire: lo stadio della sua malattia che nei linfomi segue lo schema di Ann Arbor e prevede gli stadi: I, II, III e IV

Fattori e Score prognostici: oltre alla diagnosi istologica che definisce il tipo di Linfoma, esistono una serie di altri elementi come lo stadio, la presenza di sintomi sistemici o il valore di un parametro ematico o di un indagine di immunoistochimica, che possono avere un valore predittivo relativamente alla risposta alla terapia e alla aspettativa di vita. Questi fattori quando sono considerati individualmente sono chiamati “Fattori prognostici”, quando invece diversi fattori vengono combinati insieme abbiamo uno “score prognostico”. Facciamo un esempio: il primo epiu’ conosciuto score prognostico è l’International Prognostic Indexo IPI. L’IPI che ancora oggi e’ un valido strumento di orientamento per i linfomi a grandi cellule B e’ composto a punti : piu’e’ alto il punteggio e peggiore e’ la previsione di risposta e sopravvivenza. Nel caso dell’IPI i fattori che fanno rispettivamente un punto ciascuno sono: LDH sopra il valore massimo; lo stadio III-IV; il coinvolgimento di 2 o piu’ siti extra-linfonodali, Il Performance Status secondo l’ECOG con valore ≥2; l’età sopra i 60 anni. Bisogna sottolineare che la ricerca di fattori e score prognostici e’ un processo dinamico e il loro valore e’ solo orientativo in quanto ricavato dallo studio di molte serie di pazienti . Quindi lo score aiuta il medico a prevedere con approssimazione la prognosi del paziente , ma a oggi e’ impossibile prevedere la prognosi del singolo paziente basandosi solo su score o fattori prognostici. Nelle sezioni dedicate ai singoli linfomi troverete gli score validati che sono stati elaborati per i diversi tipi di linfoma.

Terapie per i  Linfomi: Una vera rivoluzione e’ in atto da qualche anno: i linfomi costituiscono la patologia per cui sono stati sintetizzati e immessi sul mercato il maggior numero di farmaci biologici emolti altri ancora sono in fase di avanzata sperimentazione e presto saranno disponibili. Questo non significa che le “vecchie terapie” siano da archiviare, infatti l’uso ottimale di quello che abbiamo a disposizione, spesso consiste nella combinazione o nell’uso sequenziale di terapie tradizionali e nuovi farmaci. Questosta consentendo di ottenere dei risultati insperati in molti tipi di linfoma e per moltissimi pazienti. La radioterapia, la chemioterapia, l’immunochemioterapia, il trapianto di cellule staminali,gli anticorpi monoclonali, i farmaci immunomodulanti, i farmaci biologici che agiscono su specifiche vie metaboliche cellulari inibendo la crescita della cellula neoplastica, anticorpi monoclonali radioconiugati o coniugati con tossine in grado di “uccidere” specificamente le cellule del linfoma, sono tutte terapie disponibili per i pazient, efficaci e indicate in specifiche condizioni. Poiche’ il panorama terapeuticoe’ articolato e complesso specifiche informazioni sul percorso di cura dei singoli linfomi saranno descritte nelle apposite sezioni.

Linee Guida

Per i Linfomi, cosi’ come avviene per tutti gli altri tumori esistono delle linee guida di diagnosi e cura. Le linee guida sono elaborate da studiosi ed esperti del campo e promulgate dalle societa’ scientifiche sia di livello nazionale che internazionale. Le linee guida sono in continua evoluzione in quanto devono tenere conto dei rapidi progressi medici, farmacologici e tecnologici che fortunatamente rendono i linfomi delle patologie sempre piu’ curabili. Le linee guida hanno lo scopo di essere un riferimento che sostiene la condotta del medico e lo aiuta nelle sue scelte ma non obbligano il medico a seguirle pedissequamente. Inoltre la partecipazione agli studi clinici, fondamentale per il progresso della medicina, spesso comporta sottoporre il paziente a procedure o trattamenti che ancora non sono previsti nelle “ultime linee guida”. Le linee guida sui Linfomi sono elaborate da un pannello di esperti e vengono periodicamente aggiornate sulla base delle piu’ recenti evidenze che derivano dagli studi clinici (studi prospettici) e anche dai riscontri della pratica clinica. In questa sezione dedicata a informare il paziente abbiamo cercato di tradurre in un linguaggio comprensibile e semplificato le ultime linee guida per i linfomi elaborate dalle società scientifiche italiane (SIE, SIES e GITMO) e europee (EORTC; ESMO).